Tras la primera infección (primaria), el VHS, al igual que otros virus del herpes, permanece inactivo (latente) en el cuerpo durante el resto de la vida. Una infección latente puede no volver a causar síntomas o bien reactivarse periódicamente y causar síntomas.

La infección primaria por VHS produce una erupción de ampollas diminutas. Después de remitir la erupción de ampollas, el virus permanece en un estado inactivo en el interior de las células nerviosas (ganglios nerviosos) cerca de la médula espinal que aportan las fibras nerviosas a la zona infectada. Periódicamente el virus se reactiva en el ganglio nervioso, vuelve a multiplicarse y viaja por las fibras nerviosas en sentido inverso, hacia la piel, para producir la erupción de ampollas en la misma zona de piel afectada por episodios anteriores. Algunas veces el virus está presente en la piel o en las membranas mucosas aunque no haya ampollas visibles.

El virus puede reactivarse muchas veces. La reactivación de una infección por virus del herpes simple (VHS) oral o genital latente puede ser desencadenada por lo siguiente: